RETINALE WIEN 2008

Anfang Februar fand im Wiener Hotel Intercontinental erstmals die Retinale, eine Veranstaltung der Novartis Pharma GmbH, statt. ReferentInnen aus Deutschland, der Schweiz und Österreich vermittelten einen Überblick über die aktuellen Möglichkeiten der Diagnose und Behandlung retinaler Erkrankungen. ?Medical Network" bringt einen Auszug aus den Vorträgen. Weitere Informationen erhalten Sie bei Novartis Pharma.

Univ. Prof. Dr. Ursula Schmidt-Erfurth Vorstand der Universitätsklinik für Augenheilkunde und Optometrie, AKH Wien, Medizinische Universität Wien

Current knowledge regarding the clinical management of antiangiogenic therapy

Effect of monthly ranibizumab therapy (monthly / quaterly / treatment as needed) Treatment with monthly dosing of ranibizumab achieves a high responder rate, whether responder is defined as loss of <15 letters or as sampled below, a gain of >15 letters at month 24 from baseline. In the MARINA and ANCHOR trials the majority of VA gain was achieved after the 3 initial monthly injections. 80% of the patients who responded in the first 3 months (gain > 0 letters) have shown a stabilization of vision following these first three monthly injections and continuing monthly injections did not appear to be a substantial additional benefit. Could we stop treatment in these responders? How much further response is foreseen after a maximal gain and how often retreatment is required?

The PIER study clearly showed that a fixed regimen, at least with injections at quarterly intervals only, can not be used to obtain maintenance of vision benefit. In contrast, the PRONTO study suggests a different, flexible regimen.

In this two-year study, neovascular AMD patients with subfoveal choroidal neovascularization (CNV) (n=40) and a central retinal thickness of at least 300 ?m as measured by OCT were enrolled to receive three consecutive monthly intravitreal injections of ranibizumab (0.5 mg). Thereafter, retreatment with ranibizumab was performed if one of the following changes was observed between visits: a loss of five letters in conjunction with fluid in the macula as detected by OCT, an increase in OCT central retinal thickness (>100 ?m), new-onset classic CNV, new macular hemorrhage, or persistent macular fluid detected by OCT at least one month after the previous injection of ranibizumab. At month 12 visual acuity and OCT outcomes were comparable to MARINA and ANCHOR - results but achieved with an average of 5.6 injections over 12 months. However, the burden of continuous visits for monitoring was identical. In addition, the parameters for retreatment indication were not practical for clinical use, such as ETDRS v.a. measurements with protocol refraction.

Prognostic factors predicting outcome of ranibizumab therapy
Specific criteria may be identified which allow to predict the level of improvement, i.e. the benefit of intensive therapy as compared to a limited chance for future gain justifying less frequent treatments. But since there is evidence that

• All lesion types respond well to ranibizumab therapy,
• Lesion size does not play an important role for treatment outcome, however, there is a trend for an improved outcome in smaller lesion sizes at baseline,
• Baseline vision is not a limiting factor,
• Disease duration had no impact on vision outcome in the ANCHOR or MARINA studies,

there are no prognostic factors suggesting more intensive, continued therapy as opposed to less intensive therapy with earlier discontinuation.

Optical coherence tomography (OCT) as a base for retreatment decisions OCT allows to monitor leakage activity and the effect of anti-VEGF therapy which is mainly based on an anti-permeability effect. There appears to be a correlation between central retinal thickness (CRT) and functional loss in AMD and trends for an association of a reduction in CRT and vision improvement under ranibizumab therapy, which is less obvious during follow-up than at baseline.

More important than CRT alone, may be the morphology of the retina as documented by OCT. A clinical study showed that lesions with intraretinal cysts improved significantly at the first week after ranibizumab administration, while lesions with subretinal fluid improved only after one month, but had a higher impact on vision improvement. Resolution of pigment epithelial detachment (PED) had little influence on visual acuity and the proportion of PED did decrease only slowly at 3 months. High-resolution OCT offers better perspectives to identify the lesion characteristics with raster scanning of all locations and 3D viewing of the lesion morphology. These novel imaging modalities will provide more precise criteria for identification of disease activity, visual prognosis and appropriate timing of retreatment.

Prof. Dr. Albert J. Augustin
Direktor der Augenklinik Städt. Klinikum Karlsruhe

Die Pathophysiologie der AMD (VEGF, Komplementfaktoren und genetische Prädisposition)

Neben der Gewebealterung und veränderten Perfusionsverhältnissen werden bei der Entstehung der altersbedingten Makuladegeneration verschiedene pathophysiologische/pathobiochemische Stoffwechselwege aktiviert. Eine zentrale Rolle spielen Entzündungsprozesse mit der konsekutiven Expression von Wachstumsfaktoren (u.a. VEGF) sowie die genetische Prädisposition. Neben den erwähnten Entzündungsreaktionen kann VEGF durch verschiedenste Mechanismen aktiviert und supprimiert werden. Es wurden mehrere VEGF-Subtypen mit unterschiedlichen Aufgaben identifiziert. Im Rahmen der Angiogenese findet besonders die Isoform VEGF-A Beachtung, bei der man wiederum zwischen löslichen und membrangebundenen Isoformen unterscheidet. Folgende VEGFA-Funktionen sind bekannt: angiogen, vaskulogen, mitogen, chemotaktisch, Überlebensfaktor, proinflammatorisch, Permealibitätsfaktor, neuroprotektiv. Aus dieser Aufzählung wird schon deutlich, dass der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor nicht nur im Hinblick auf pathophysiologische Reaktionen von Relevanz ist, sondern durchaus auch hochrelevante physiologische Funktionen ausübt. Hierbei leisten die verschiedenen Rezeptortypen einen wesentlichen Beitrag.

Das Komplementsystem besteht aus mehr als 30 Plasma- und Zelloberflächenproteinen. Es reguliert über 3 Pfade die Abwehr gegen Pathogene und eliminiert Immunkomplexe und apoptotische Zellen. C3 ist die zentrale Komponente, hauptsächlich synthetisiert in der Leber, aber auch in der neuralen Retina, Chorioidea und im retinalen Pigmentepithel.

Drusen enthalten die Komplementfaktoren C3, C5, den Membrane-attack-Complex und CFH Komplementfaktor
H). Chorioidale Neovaskularisationen enthalten C3, den Membrane-attack-Complex und CFH.

In der Pathogenese der AMD spielt nach derzeitigem Kenntnistand eine lokale Entzündung sowie die Aktivierung des Komplementsystems eine zentrale Rolle. Der Komplementfaktor H ist hier eine der Schlüsselkomponenten des Komplementsystems. Er hemmt direkt den alternativen und den klassischen Pfad und indirekt den Lecithinpfad. Er hat eine schützende Wirkung vor allem im Bereich der Bruch'schen Membran, so dass das Risiko für die Entwicklung einer AMD herabgesetzt wird. Kommt es nun zu Veränderungen des CFH steigt das Risiko für die Entwicklung einer AMD.

Das sogenannte CFH Y402H ist ein häufiger Polymorphismus im CFH-Gen und ist assoziiert mit beiden Formen der fortgeschrittenen AMD (Atrophie bzw. exsudative AMD). Der LOC-387715 ist ein Gen auf Chromosom 10 und ist ebenfalls assoziiert mit beiden Formen der fortgeschrittenen AMD. Eine weitere wichtige Rolle spielen Komplementfaktor B und Komplementfaktor 2, eine Änderung fördert die Entwicklung einer AMD. Nach derzeitigem Kenntnisstand existiert ein kausaler Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer AMD und bestimmten genetischen Polymorphismen im Komplementsystem.

Univ. Prof. Dr. Christian Prünte
Univ.-Klinik für Augenheilkunde und Optometrie, AKH Wien, Medizinische Universität Wien

Behandlungskonzepte bei Endophthalmitis und reaktiver Uveitis

The management of age-related macular degeneration (AMD) requires close monitoring of the development of the disease and treatment efficacy. In order to optimise treatment outcomes, it is important to understand the best use of the various techniques available for monitoring the disease.

Visual acuity (VA) can be measured using a Snellen chart or an Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) chart. The Snellen chart is commonly used as a standard eye test, but it has several limitations such as visual crowding, the increasing difficulty of the task, variable legibility of the text letters and changes in the scaling factor. The ETDRS chart has become the standard tool for assessing VA in clinical trials as it is more precise than the Snellen chart and overcomes some of the limitations described above. In addition, the Amsler grid is a quick and simple test for macular function that reveals symptoms of neovascular AMD such as distortion and blurring. It can be used by patients at home and is primarily used to monitor disease progression.

Fluorescein angiography still is the gold standard for defining the diagnosis and thus indicating treatment. It also is used for monitoring treatment efficacy in difficult cases as it enables visualisation of lesions and leakage from these. Optical coherence tomography (OCT) is used routinely to followup the effects of treatment, as it assesses all major aspects of choroidal neovascularisation aspects, that are important for retreatment decisions. It can identify sub-retinal, intra-retinal and sub-pigmentepithelial fluid and provides reliable information on retinal thickness. OCT has the advantages of being easy to use and non-invasive. Ongoing advances in OCT include the use of ultra high-resolution OCT to enhance visualisation of intraretinal morphology to increase its clinical utility, as well as further understanding disease progression and management. It also provides fast scans of the complete macular area minimizing the risk to miss relevant pathologic changes.

In summary, a number of tools are available to facilitate not only early detection of AMD, but also to monitor the progression of the disease and the effect of treatment.

Dr. Irmela Mantel
Lausanne, Schweiz

Patientenmanagement – von der Aufklärung zur Nachkontrolle

Die Anti-VEGF Therapie stellt heute die erste Wahl für die exsudative AMD dar. Wegen der häufigen Kontrollen und Re-Injektionen mit unbekanntem Therapie-Ende ist ein gutes Management der Patienten unabdingbar, um eine akute Überlastung zu vermeiden.

Im Vortrag wird auf die folgenden Punkte eingegangen:
-- Aufklärungsgespräch
-- Rund um die Injektion – Protokoll
-- Nachbetreuungsschema und Entscheid zur
Re-Injektion

Es werden hierfür vorhandene wissenschaftliche Ergebnisse als Grundlage genommen. Die klinische Erfahrung nach beinahe zwei Jahren Lucentis- Einsatz in Lausanne nimmt einen hohen Stellenwert ein. Es geht darum, Tipps und Anregungen weiterzugeben, die helfen sollen, die praktische Seite des Klinikalltags zu optimieren.

Dr. Wolfgang Bonitz
Medical Director, Novartis Pharma, Wien

Anforderungen an moderne Forschung & Entwicklung – die Novartis Pharma Pipeline

Die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln hat sich seit der Mitte des vergangenen Jahrhunderts zu einer eigenständigen Wissenschaftsdisziplin entwickelt, wobei die Ereignisse der letzten Jahre den Fokus noch stärker als früher auf die Arzneimittelsicherheit gerichtet haben. Novartis ist seit vielen Jahren das pharmazeutische Unternehmen mit den meisten Neuzulassungen, derzeit sind z.B. etwa 140 neue Medikamente in der Pipeline. Novartis ist auch einer der größten Sponsoren von klinischen Prüfungen in Österreich. Die Problemstellungen für Studien in einem relativ kleinen Land werden im Rahmen des Vortrages ebenso beleuchtet wie das aktuelle Entwicklungsportfolio und die Zukunftspläne des Unternehmens.

Univ. Prof. Dr. Christoph Scholda
Leiter der Ambulanz für diabetische Retinopathie und Traumatologie,
Univ.-Klinik für Augenheilkunde und Optometrie, AKH Wien, Medizinische Universität Wien

Klinische Erfahrung mit Anti-VEGF der diabetischen Retinopathie

Die Isolierung des Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) durch Napoleone Ferrara 1989 führte zur Entwicklung neuer pathogenetischer Konzepte bei Augenerkrankungen mit vaskulären Proliferationen. So wurden bei vielen dieser Erkrankungen erhöhte intraokulare VEGF-Spiegel nachgewiesen. Die experimentelle Injektion von VEGF in den Glaskörperraum führte zu Gefäßproliferationen sowie zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität. Im Rahmen der diabetischen Retinopathie wird ein erhöhter VEGF-Spiegel für den frühen Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke verantwortlich gemacht. Eine Blockade des VEGF führt bei Primaten zu einer Inhibition der Iris- und Netzhaut- Neovaskularisation. Die Inhibition des VEGF stellt bei Augenerkrankungen mit Gefäßproliferationen ein neues therapeutisches Konzept dar.

Während die VEGF-Blockade zur Therapie der altersbedingten Makuladegeneration schon seit einiger Zeit klinisch eingesetzt wird, ist die Anti- VEGF-Therapie der diabetischen Retinopathie noch im Stadium der klinischen Erprobung. Die ersten Erfahrungen (Verringerung der zentralen Netzhautdicke im OCT, der deutliche Rückgang der Leckage- Aktivität in der Fluoreszenzangiografie sowie die deutliche Besserung des klinischen Befundes, oftmals begleitet von einem Visusanstieg) mit der Therapie der diabetischen Retinopathie durch Anti- VEGF-Substanzen haben jedoch zu großen Hoffnungen und zur Entwicklung neuer Therapiekonzepte geführt.

Der Einsatz von Pegaptanib (Macugen®), einem Aptamer, der speziell die VEGF165-Unterform blockiert, zur Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME) in einer Dosierung von 0,3 mg alle sechs Wochen (intravitreale Injektion) zeigte eine signifikante Verringerung der zentralen Netzhautdicke (Macugen Diabetic Retinopathy Study Group, 2005).

Ranibizumab (Lucentis®), ein Antikörperfragment, das alle Unterformen des VEGF blockiert, wurde in Dosierungen von 0,3 mg und 0,5 mg in Pilotstudien ebenfalls erfolgreich zur Therapie des DME eingesetzt (Chung, 2006). Die erste Multizenter- Phase-II-Studie zur Evaluierung der Sicherheit und Effektivität von Ranibizumab zur Therapie des DME (RESOLVE-Studie) ist derzeit im Gange. Studien zum Vergleich Ranibizumab gegen Laserkoagulation bei DME sowie bei der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) sind in Planung (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network - DRCR. net).

Die im Vergleich zu anderen Substanzen deutlich bessere Verfügbarkeit von Bevacizumab (Avastin ®), einem monoklonalen Antikörper der alle VEGF-Isoformen bindet, hat zum Einsatz dieser Substanz bei der diabetischen Retinopathie geführt. In Dosierungen von 1,25 mg bis 2,5 mg intravitreal konnte die Effektivität dieser Substanz sowohl bei DME als auch bei der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) nachgewiesen werden (DRCR.net 2007, Avery 2006, Spaide 2006, Chen 2006).

Die Anti-VEGF-Therapie stellt eine neue Therapie der diabetischen Retinopathie dar, die sich vor allem durch raschen Wirkungseintritt, die Verwendbarkeit auch bei Medientrübungen (z. B. Glaskörperblutungen) und die Kombinationsmöglichkeit mit einer Lasertherapie auszeichnet. Die Nachteile dieser Therapie liegen in der zeitlich begrenzten Wirkung mit der Notwendigkeit wiederholter Behandlungen sowie dem lokalen und systemischen Nebenwirkungsprofil.

Die lokalen Nebenwirkungen der Anti-VEGFTherapie der diabetischen Retinopathie betreffen neben dem Injektionsrisiko (Endophthalmitis, Netzhautabhebung, Uveitis, akuter Sehverlust, RPE-Risse etc.) vor allem die Zunahme bestehender Fibrosen. Die systemischen Nebenwirkungen betreffen vor allem vaskuläre Komplikationen wie Blutdruckanstieg, cerebrovaskuläre Komplikationen, Venenthrombosen und Myocard-Infarkte. Obwohl die diesbezügliche Datenlage nicht ausreichend und das Auftreten dieser Komplikationen schon im Rahmen der Grunderkrankung möglich ist, muss eine Resorption der applizierten Anti-VEGF-Substanzen mit möglicher systemischer Wirkung, gerade bei vaskulär kompromittierten Patienten wie Diabetikern (im Gegensatz zu Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration) berücksichtigt werden. Dies scheint vor allem für Bevacizumab zu gelten. So ist die Anti-VEGF-Therapie auch z. B. bei Schwangeren kontraindiziert.

Die Anti-VEGF-Therapie der diabetischen Retinopathie stellt eine neue, vielversprechende Behandlung der diabetischen Retinopathie dar. Die Indikation zur Verwendung dieser Substanzen muss jedoch unter Berücksichtigung der vorliegenden Studienergebnisse sowie des jeweiligen lokalen und systemischen Nebenwirkungsprofils erfolgen.

Dr. Matthias Bolz
Medical Director Vienna Reading Center, Univ.-Klinik für Augenheilkunde und Optometrie,
AKH Wien, Medizinische Universität Wien

OCT - Stellenwert bei diabetischer Makulaerkrankung

Die optische Kohärenztomographie gewinnt in den letzten Jahren nicht nur in der Darstellung und Quantifizierung des diabetischen Makulaödems, sondern auch in der Diagnostik von diabetesbedingten Frühzeitveränderungen, sowie der Darstellung von Therapieeffekten zunehmend an Bedeutung.

Die neueste Generation der hochauflösenden Kohärenztomographen erlauben eine dreidimensionale Analyse von morphologischen retinalen Alterationen, sowie eine direkte Korrelation mit funktionellen und pathophysiologischen Untersuchungsmethoden, wie der Mikroperimetrie und der Fluoreszenzangiographie. Therapieeffekte, wie zum Beispiel die zeitliche Veränderung von retinalen Koagulationsherden nach einer Argonlaserkoagulation können mittels Eye-Tracking Systemen, die Folgeuntersuchungen in exakt definierten Netzhautarealen ermöglichen, im Detail beobachtet und beschrieben werden.

Erste Erkenntnisse aus laufenden Imaging-Studien werden präsentiert und unter Einbeziehung der aktuellen Literatur diskutiert, um auf zukünftige Einsatzmöglichkeiten der optischen Kohärenztomographie in der Diagnostik der diabetischen Retinopathie eingehen zu können.

 
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